Синдром melas у кого был опыт. Синдром MELAS - лечение в Италии

Описание:

Синдром MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, Stroke-like episodes, митохондриальная , лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды) - заболевание, обусловленное точковыми мутациями в митохондриальной ДНК.

Причины синдрома MELAS:

Синдром связан с мутациями во многих генах: MTTL1, MTTQ, MTTH, MTTK, MTTS1, MTND1, MTND5, MTND6, MTTS2. Мутации могут возникать впервые у конкретного пациента, либо наследоваться по материнской линии. Всего к 2009 году было обнаружено 23 миссенсных точечных мутаций и 4 делеции мтДНК, приводящих к MELAS, однако продолжаются сообщения о новых пациентах с симптомами расстройства при отсутствии известных мутаций.

Симптомы синдрома MELAS:

Возраст, в котором манифестирует заболевание, широко варьирует от младенческого до взрослого, однако чаще всего первые симптомы появляются в периоде от 5 до 15 лет. Начало болезни часто характеризуется инсультоподобными эпизодами, злокачественными мигренями или задержкой психомоторного развития. Инсульты локализуются чаще в височной, теменной или затылочной областях головного мозга, сопровождаются гемипарезом и имеют тенденцию к быстрому восстановлению. Они обусловлены митохондриальной ангиопатией, характеризующейся избыточной пролиферацией митохондрий в стенках артериол и капилляров сосудов мозга. По мере прогрессирования болезни, на фоне повторных инсультов нарастает неврологическая симптоматика. Присоединяются мышечная слабость, и нейросенсорная тугоухость. Иногда развиваются эндокринные расстройства (сахарный диабет, гипофизарный нанизм).

Синдром MELAS сопровождается полиморфной симптоматикой - диабетом, судорогами, снижением слуха, сердечными заболеваниями, низким ростом, эндокринопатиями, непереносимостью физических нагрузок и нейропсихиатрическими отклонениями.

Диагностика:

Обследование включает проведение биохимических, морфологических и молекулярно-генетических исследований. Наиболее частая мутация - замена А на G в 3243-м положении. В результате инактивируется транскрипционный терминатор, заключённый внутри гена тРНК. Следовательно, в результате однонуклеотидной замены наступает изменение транскрипционного соотношения рРНК и мРНК и снижение эффективности трансляции. На втором месте по частоте стоит мутация Т на С в 3271-м положении мтДНК, приводящая к развитию синдрома MELAS.

Лечение синдрома MELAS:

Лечение синдрома пока не известно, зачастую он утягощается, приводя в итоге к гибели пациента. Предпринимаются попытки замедлить его течение. Исследуется применение L-аргинина для уменьшения повреждений мозга при инсультоподобных эпизодах, причём исследователи сообщают, что до принятия препарата уровень аргинина в крови пациентов был значительно снижен во время эпизодов. Предварительные результаты обнадёживают, однако нужны дополнительные исследования. L-аргинин провоцирует выделение NO - газа, имеющего как положительный эффект - расширение сосудов, так и отрицательный: избыток может быть токсичным. Известно, например, что при инфаркте L-аргинин изначально показал положительные результаты, однако более крупные и длительные исследования не подтвердили ранние находки и к тому же выявили повышенную смертность среди тех, кто принимал это средство.

Также применяется кофермент Q, в отсутствие результатов адекватных клинических исследований; такие исследования начаты, но ещё не завершены по состоянию на конец 2009 года.

Синдром MELAS (от англ. Mitochondrial Encephalomyapathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes) - митохондриалъная энцефаломиопатия, лактат-ацидоз и инсультоподобиые эпизоды - обычно манифестирует в 5-20 лет. Заболевание проявляется в первую очередь острыми инсультоподобными эпизодами с развитием очаговых изменений в затылочной и теменно-височной областях мозга и появлением соответствующей неврологической симптоматики (парезы, корковые расстройства зрения, судороги, кома, приступы головной боли и рвоты и др.). Появление очагов связывают с преходящей дисфункцией окислительного фосфорилирования в паренхиме мозга, а также структурно-метаболическими нарушениями в стенках артериол и капилляров; характерной особенностью таких «смешанных» по генсзу инфарктов мозга является относительно быстрое восстановление.

При синдроме MELAS могут наблюдаться также миопатические проявления (повышенная утомляемость и непереносимость физических нагрузок), демепция, атаксия, дегенерация сетчатки, нейросенсорная глухота, низкорослость, диабет, кардиомиопатия и целый ряд других мультиорганных проявлений. Характерен значительный уровень лактат-ацидоза в крови и спинномозговой жидкости, при биопсии скелетных мышц нередко выявляется феномен «рваных красных волокон». Синдром MELAS наследуется по материнскому типу, однако исключительная вариабельность клинических проявлений может весьма затруднять оценку семейного анамнеза.

У больных с синдромом MELAS описано, как минимум, 8 точковых мутаций в генах мтДНК, причем 5 из них локализованы в различных участках гена тРНК) . Наиболее частой мутацией является замена A->G в положении 3243 (около 80% больных), а в целом мутации указанного гена лейциновой тРНК обнаруживаются почти в 95% случаев MELAS. В редких случаях у больных MELAS описаны точковые мутации в генах других тРНК и гене СОХ Ш-субъединицы IV комплекса дыхательной цепи. Все мутации обнаруживаются в гетероплазмическом состоянии.

Синдром NARP (от англ. Neuropathy, Ataxia, Retinitis Pigmentosa) - невропатия с атаксией и пигментным ретинитом - характеризуется, в соответствии с названием, развитием прогрессирующей периферической невропатии с мышечной слабостью, мозжечковой атаксии и пигментной дегенерации сетчатки. Как и при других митохондриальных энцефаломиопатиях, клиническая картина может быть весьма вариабельной, с наличием или отсутствием у родственников ряда дополнительных симптомов (задержка психомоторного развития, эпилептические припадки, деменция). Исследования на лактат-ацидоз и другие маркеры митохондриальной дисфункции не всегда информативны.

Тип наследования болезни материнский . У всех больных с синдромом NARP обнаруживается гетероплазмическая мутация T=>G в положении 8993 (ген АТФазы 6 - субъединицы V комплекса дыхательной цепи) . Уровень гетероплазмии является решающим для характера манифестации данной мутации: при содержании мутантной мтДНК <78% заболевание может проявляться изолированными расстройствами зрения, несколько более высокий уровень мутантной мтДНК сопровождается развитием различных вариантов синдрома NARP, тогда как у больных с уровнем мутантной мтДНК 90% и более наблюдается драматически иной фенотип с быстрым фатальным исходом - болезнь Лея .

Оглавление темы "Митохондриальная патология нервной системы":

МЕЛАС (митохондриальная энцефаломиопатия с лактат-ацидозом и инсультоподобными эпизодами, англ. MELAS) - это заболевание входящее в группу митохондриальных болезней. Митохондрии это органеллы имеющие собственную ДНК, которая передается и наследуется по материнской линии. Типичные изменения при визуализации включают инсультоподобные фокусы на различных стадиях развития ("shifting spread" pattern), несовпадающие с границами артериальных сосудистых бассейнов, имеется определенная предрасположенность к возникновению поражений в задних отделах теменных и затылочных долей. МР-спектроскопия может демонстрировать повышенный пик лактата даже при неизмененной картине головного мозга.

Эпидемиология

Синдром MELAS обычно возникает в виде инсультоподобных эпизодов у пациентов моложе 40 лет при отсутствии факторов риска инсульта.

Клиническая картина

МЕЛАС обычно имеет рецидивирующе-ремиттирующее течение, с или без нарастающего дефицита. Клинические проявления характеризуются :

• часто встречающиеся проявления
  • инсультоподобные эпизоды
  • судороги
  • лактат ацидоз
• энцефалопатия
• деменция
• мышечная слабость
• глухота

Патология

Дефект в виде точечной мутации нуклеотида 3243 митохондриальной ДНК (A - G транслокация), кодирующего тРНК лейцина, поражает дыхательную цепь (отвечающую за производство энергии). Синтез дефектного белка приводит к нарушениям в работе различных отделов дыхательной цепи, что в итоге ведет к истощению NAD+ и NADH+. Это, в свою очередь, ведет к переключению метаболизма на анаэробный гликолиз, обуславливающий накопление лактата, что делает кору более восприимчивой к гипоксии и в конечном итоге приводит к гибели нейронов . Поскольку некоторое количество митохондрий передается с яйцеклеткой, только часть митохондрии содержит мутантную ДНК. От количества мутантых генов зависит тяжесть клинических проявлений .

Диагностика

Компьютерная томография

• множественные инфаркты
• кальцификация базальных ганглий
  • более выражены у пожилых пациентов
• атрофия

Магнитно-резонансная томография

• хронические инфаркты
  • поражение нескольких сосудистых бассейнов
  • могут быть как симметричные так и асимметричные
  • теменно-затылочные и височно-теменные поражения встречаются чаще
• острые инфаркты
  • набухание извилин с повышением МР сигнала на Т2 взвешенных изображениях
  • возможно контрастное усиление
  • поражение субкортикального белого вещества
  • повышение сигнала на диффузионно-взвешенных изображениях (T2 просвечивание) с незначительным (при наличии) изменениями на ИДК : изменения при МЕЛАС характеризуются вазогенным , а не цитотоксическим отеком, как при инфаркте

МР спектроскопия: возможно повышение пика лактата даже в неизмененной мозговой паренхиме и спинно-мозговой жидкости .

Дифференциальный диагноз

• другие митохондриальные заболевания
  • миоклоническая эпилепсия с рваными мышечными волокнами
  • синдром Кернс-Сейр
• эпилептический статус
• вирусный энцефалит
• церебральный васкулит
• болезнь Крейцфелдт- Якоба
• инфаркт за счет
  • эмболии
  • диссекции
  • ЦАДАСИЛ : не субкортикальные фокусы

Ключевые моменты

Диагноз MELAS основывается на следующем: 1) инсультоподобные эпизоды, возникающие в возрасте до 40 лет, 2) энцефалопатия с эпилепсией и/или деменцией, 3) наличие лактат-ацидоза, повреждений красных мышечных волокон, а также дополнительных критериев, таких, как периодические головные боли и рецидивирующая рвота. Типичные изменения при визуализации включают инсультоподобные фокусы, кальцинаты базальных ганглиев и атрофию. Расположение повреждений, не совпадающее с границами артериальных сосудистых бассейнов , а также возраст и отсутствие факторов риска выступают против инсульта. При синдроме MELAS, повреждения чаще всего возникают из-за вазогенного отека, и ИДК, как правило, не снижается или менее снижен по сравнению с недавним инфарктом.

Вестник АГИУВ, спецвыпуск, 2013г. удк 616.8-007: 616.853.3

дебют сидромл melas с фебрильными судорогами

(случай из практики)

т. о. мусабекова, А. и. хамзина

Кыргызско-Российский Славянский Университет, Кафедра неврологии и нейрохирургии, г. Бишкек, Кыргызстан

Фебрильные судороги (ФС) известны со времен античности. Еще Гиппократ писал, что ФС наиболее часто возникают у детей первых 7 лет жизни и гораздо реже - у более старших детей и у взрослых . Но впервые термин «фебрильные судороги» применил в 1904 году B. Hochsinge для обозначения судорожных пароксизмов, развивающихся в детском возрасте на фоне лихорадки. В настоящее время предпочтительнее говорить о фебрильных приступах (ФП), а не ФС, так как в клинической картине данного состояния могут наблюдаться не только судорожные, но и бессудорожные пароксизмы 2]. По определению ILAE от 1993 года, ФП - это приступы, отмечающиеся у детей в возрасте старше 1 месяца, связанные с фебрильным заболеванием, не вызванным инфекцией ЦНС; без предшествующих судорог в неонатальном периоде и неспровоцированных приступов, а также не соответствующие критериям других острых симптоматических приступов. Согласно проекту классификации 2001 года, ФП отнесены в группу состояний, которые не требуют обязательного диагноза эпилепсии . Таким образом ФП определяются как эпизод эпилептических приступов, возникающих у детей в возрасте от 6 мес. до 5 лет при повышении температуры в период вирусного или бактериального заболевания, не связанного с нейроинфекцией и метаболическими нарушениями. Истинные ФП следует отличать от фебрильно провоцируемых приступов, которые могут входить в структуру ряда форм эпилепсии, например при синдроме Драве. В редких случаях ФП могут быть первым симптомом митохондриальных заболеваний у детей .

синдром MELAS (митохондриальная энцефало-ми-опатия с лактат-ацидозом и инсультоподобными эпизодами) был впервые выделен в отдельную нозологическую форму S. Pavlakis et al. только в 1984 г. . Заболевание относится к группе митохондриальных болезней, связанных с точковыми мутациями митохондриальной ДНК, в результате которых происходит нарушение энергопродукции в митохондриальной дыхательной цепи . Известно что точечные мутации могут возникать во многих генах (MTTL1, MTTQ, MTTH, MTTK, MTTS1, MTND1, MTND5, MTND6, MTTS2), наследоваться по материнской линии . Распространённость синдрома MELAS сложно оценить из-за разнообразия проявлений и связанной с этим трудностью диагностики. к 2000 году было опубликовано более 120 наблюдений заболевания . Кардинальными симптомами при MELAS-синдроме являются: непереносимость физических нагрузок, инсультоподобные эпизоды, судороги, «рваные красные» волокна в биоптатах мышечной ткани, лактат-ацидоз и дебют заболевания в возрасте до 40 лет . Синдром MELAS следует дифференцировать с другими митохондриальными заболеваниями: синдромом Кернса-Сейера и MERRF.

Ниже приводится наше собственное наблюдение больной П. 2003-го года рождения, проживающей в городе Бишкек. Ребенок обратился к нам в центр клиники МЕБИ ЛТД города Бишкек в весной 2013 года с жалобами на тонико-клонические судороги в ногах и руках длительностью до 2 минут, протекающие с потерей сознания и развивающиеся

только на фоне повышения температуры тела выше 37 С°, а также на появление сложности в усвоении школьного материала, снижение памяти, повышенную утомляемость и мышечную слабость, неловкость при ходьбе.

Дебют заболевания у девочки отмечался в возрасте 6-ти месяцев с генерализованного тонико-клонического приступа продолжительностью до 1 минуты на фоне повышения температуры тела до 38 С°, после которого была госпитализирована в Республиканскую инфекционную больницу города Бишкек, где исключили нейроинфекцию. В последующем ФП возникали каждый раз при повышении температуры тела выше 37 С°. В возрасте 1 год при обращении в Национальный центр педиатрии и детской хирургии КР, было проведено МРТ головного мозга, ЭЭГ, где патологии не выявлено, был назначен депакина в дозе 20 мг/кг/сут. Тем не менее ФП продолжались на фоне приема противосудорожного препарата. В возрасте 5-ти лет самостоятельно обратились в Республиканскую детскуюклиническую больницу (РДКБ) города Москвы, где было повторно проведено МРТ головного мозга и видео - ЭЭГ -мониторинг (ВЭМ) дневного сна, где вновь патологии не выявлено. Врачами РДКБ был выставлен диагноз криптогенная эпилепсия, рекомендовано повысить дозу депакина до 25 мг/кг/сут. Первые три класса в общеобразовательной школе закончила на оценки «4» и «5». С 9-ти лет мама стала отмечать постепенное нарастание у ребенка быстрой утомляемости после физических нагрузок, появление сложности в усвоении школьного материала, встал вопрос о переводе ребенка в специализированное школьное учреждение для детей с умственной отсталостью. ФП продолжали беспокоить ребенка и после 7-ми лет на фоне приема депакин хроно в дозе 25 мг/кг/сут.

Из анамнеза жизни: ребенок от первой беременности протекавшей на фоне легкого токсикоза в первом триместре, юыл эпизод ОРВИ без температуры в сроке 5 мес. Роды в срок, самостоятельные в головном предлежании, по шкале Апгар 7/8 баллов, ВПР - 3340 гр., рост - 52 см. Раннее развитие ребенка соответствовало возрастной норме.

На момент осмотра в в клинике числа возрасте 10-ти лет со стороны черепно-мозговых нервов отмечается незначительная девиация языка вправо, миопатический синдром в руках и ногах в виде гипотонии, легкой гипотрофии проксимальных отделов рук и ног со снижением мышечной силы до 4 баллов, снижении сухожильных рефлексов, а также легкое пошатывание в позе Ромберга и неловкость при выполнении пальце-носовой и коленно-пяточной проб, снижение кратковременной памяти и внимания.

Дополнительные обследования: Нв 112 г/л, эритроциты 3,5 *10"12/л, печеночные тесты, общий белок, сахар, креатинин в пределах нормы.

Продолжение ФП после 5-ти лет с развитием резистентности к вальпроатам, присоединение миопатического синдрома и снижение когнитивных функций позволило высказать предположение о возможности наличия у больной митохондриальной патологии, а именно синдрома MELAS, что потребова-

ло проведения ряда дополнительных исследований. При электронейромиографии проведенной в НЦП и ДХ выявлен первично-мышечный тип поражения в виде уменьшения длительности потенциала двигательных единиц на 30-35% и снижения их амплитуды с нормальной скоростью проведения по периферическим нервам. При повтороном ВЭМ патологии не выявлено. В SVS лаборатории имени В.М. Савинова города Алматы была определена концентрация депакина в крови до приема препарата- 86, 98 нг/мл и через 2 часа после приема препарата -113, 61 нг/мл при норме 50-100 нг/мл. В Приват клинике города Алматы было определено содержание молочной кислоты натощак - 3,1 ммоль/л, при норме до 1,7ммоль/л. Был выставлен предварительный диагноз синдром MELAS, депакин заменен на кеппру, введен коэнзим Q10, карнитин, витамины группы В, витамин Е, диета с ограничением приема углеводов, рекомендовано проведение генетического обследования.

Таким образом, в представленном нами клиническом случае у ребенка наблюдались простые ФП, для профилактического лечения которых был назначен депакин с длительным приемом на протяжении нескольких лет несмотря на наличие фармакорезистентности. Принимая во внимание отсутствие четких доказательств эффективности профилактического применения антиконвульсантов у детей с ФП, назначение депакина в данном случае было нецелесообразно. Так по литературным данным длительное применение депакина и барбитуратов существенно усугубляет течение митохондриальных заболеваний, порой приводя к прогрессированию патологического процесса , что и произошло в нашем клиническом случае.

список литературы:

1. Гузева В.И. Специальные синдромы (ситуационно-обусловленные приступы) / В.И. Гузева // Эпилепсия и неэпилептические пароксизмальные состояния у детей.-М.: МИА, 2007.- С. 443- 457

2. Мухин К.Ю. Фебрильные судороги /А.С. Петрухин

// Неврология детского возраста. - М.: Медицина, 2004.-С.664-668.

3. Никанорова М.Ю., Темин П.А., Кобринский Б.А. Фебрильные судороги / П.А. Темина, М.Ю. Никаноровой // Эпилепсия и судорожные синдромы у детей.- М.: Медицина, 1999.- С. 169- 195.

4. Основные методы лечения детей, страдающих митохондриальными заболеваниями: Методич. указания.-М., 2001.

5. Темин П.А. и др. //Неврол. журн.- 1998. № 2.- С. 43.

6. Яхно Н.Н. и др. //Неврол. журн. 1998.- № 5.- С. 14.

7. Ban S. et al. //Acta Pathol. Jpn.- 1992. -Vol. 42. -P. 818.

8. Hirano M., Pavlakis S.G. // J. Clin. Neurol. -1994.-Vol. 9. -P. 4.

9. ILAE Commission report: glossary of descriptive terminology for ictal semiology: report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology /Epilepsia.- 2001.- Vol. 42. -P.1212-1218.

10. ILAE. Guidelines for epidemiologic studies on epilepsy /Epilepsia.- 1993.- Vol.34.- P. 592-596.

11. Pavlakis S.G. et al. //Ann. Neurol.-1984. -Vol. 16.-P. 481.

12. Sciacco M. et al. // J. Neurol. -2001. -V 248. -P. 778.

Фебрильные судороги нередко могут быть первым симптомом митохондриальных заболеваний у детей, что значительно затрудняет своевременную диагностику и начало патогенетического лечения болезни, а порой обуславливает применение препаратов ухудшающих течение и прогноз заболевания.

ключевые слова: судороги, терапия.

Febrile seizures can often be the first symptom of mitochondrial disease in children, which greatly complicates the timely diagnosis and early treatment, and sometimes causes the use of drugs worsen the course and prognosis of the disease.

Keywords: convulsions, therapy.

удк 616.831-005.4

СЛУЧАИ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА КАК ПРОЯВЛЕНИЯ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ У БОЛЬНОГО МОЛОДОГО

ВОЗРАСТА

Карбозова К.З., Луценко И. Л.

Кафедра неврологии с курсом медицинской генетики, Кыргызская Государственная Медицинская Академия имени И.К. Ахунбаева,

г. Бишкек, Кыргызстан

Распространенность инсульта в молодом возрасте (до 45 лет) составляет от 2,5 до 10% всех случаев нарушений мозгового кровообращения и продолжает увеличиваться . У пациентов молодого возраста наиболее частыми причинами развития ишемических сосудистых нарушений являются: аномалии цереброваскулярной системы, диссекция, кардиальная патология мигрень, дефекты коагуляции, АФЛС, .

За 5 последних месяцев в отделении неврологии №1 Национального госпиталя при Министерстве Здравоохранения Кыргызской Республики (НГМЗКР) получало лечение 608 больных. Произведен анализ 46 (7.5) историй болезни пациентов, перенесших ишемический инсульт, из них 4 (8.7%) молодого возраста (до 45 лет по ВОЗ). В таблице 1 приведены подтипы ишемического инсульта.

Представляем историю болезни пациента, госпитализированного с первоначальным диагнозом острое нарушение мозгового кровообращения (оНмК), у которого истинную природу заболевания удалось установить только при динамическом наблюдении и специальном дополнительном обследовании.

Таблица 1.

Подтип инсульта Число больных в %

Атеротромботиче ский 32 69,5

Лакунарный 6 13,04

Гемореологический 3 6,5

Кардио эмболиче ский 3 6,5

Митохондриальный 1 2,2

С.К. Евтушенко, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

Резюме

Митохондриальные болезни у детей - один из важнейших разделов в нейропедиатрии, поскольку первично проявляются поражением головного мозга (судороги, инсульты), скелетной мускулатуры и сердца (т.е. синдромом энцефалокардиомиопатии). В статье представлен литературный и собственный материал об одном из самых тяжело протекающих митохондриальных заболеваний - MELAS-синдроме. Обоснован алгоритм диагностики, представлены возможности патогенетической превентивной терапии, а также лечения метаболического инсульта (в остром периоде), его последствий.

Ключевые слова

метаболический инсульт, митохондриальные болезни, дети.

В последнее время в ангионеврологии (особенно в детской) приобретает "право гражданства" термин "метаболический инсульт" . Вместе с тем в современной Международной классификации болезней (МКБ) подобной терминологии нет, но выделена отдельная рубрика - "метаболическая энцефалопатия" (МЭ) - поражение мозга вследствие обменных нарушений при различных, преимущественно соматических заболеваниях. Частым осложнением МЭ является метаболический инсульт (МИ). По своему патогенезу МИ стоит близко к ишемическому инсульту, однако в выделенные восемь подвидов гетерогенного ишемического инсульта не входит . Действительно, в механизме развития МИ облигатным синдромом является ишемически-гипоксическая стадия, но по характеру и длительности возникновения она связана с несколько иным биохимическим каскадом. В то же время глутаматная и аспартатная эксайтотоксичность (как конечная стадия срыва ауторегуляции) присутствует, что в итоге приводит к апоптозу и некрозу глии и нейронов . И все же предшествующую гипоксию тканей вызывают другие, не сосудистые механизмы. В связи с этим нами не исключается, что уточнение этиологии криптогенного инсульта (частота которого в общей популяции ишемического инсульта, по данным различных авторов, колеблется от 12 до 25 %) приведет к уменьшению его встречаемости за счет достоверной диагностики МИ. Однако в целом метаболический инсульт - это результат расстройств обмена непосредственно врожденного характера или приобретенных соматических заболеваний.

Анализируя литературу и собственные наблюдения, мы пришли к выводу, что наблюдается существенное расхождение в трактовке этиологии и патогенеза развития МИ как взрослыми, так и детскими неврологами .

Взрослые неврологи трактуют МИ как осложнения метаболической энцефалопатии, которая, в свою очередь, является осложнением прежде всего ряда соматических заболеваний: хронического панкреатита, персистирующего гепатита, хронического колита с ферментопатией, хронического нефрита с ХПН, диабета, метаболического синдрома при болезни Х: гиперхолестеринемии, гипертензии, диабета, подагры . Ряд паранеопластических процессов (особенно бронхогенный рак) также могут приводить к МИ. Одновременно МИ, обусловленный митохондриальной патологией, во взрослой неврологии описывается как раритетная патология. По нашим наблюдениям, эта патология (особенно у лиц молодого возраста - 18-45 лет) встречается чаще, но трактуется иначе. В лучшем случае МИ связывается с гиперцистинемией или нарушением обмена других аминокислот .

Приводят к заблуждению взрослых неврологов и данные МРТ, которые нередко бывают противоречивыми даже при наличии симптоматики типичного инсульта. В выводах по МР-томограммам при МИ описывается разнополюсная картина: от типичных ишемических очагов, локальных отеков (имитирующих опухоль) до "отсутствия" патологии при наличии гемиплегии.

И все же данные позитронно-эмиссионной томографии с радиоактивной метаболической меткой нередко свидетельствуют о возможности развития "белого, прозрачного" инсульта как одного из патогномоничных признаков соматического нарушения, нередко употребляемого как термин "псевдоинсульт МИ". Как ни парадоксально, в детской практике последствия метаболического (митохондриального) инсульта четко дифференцируются на МРТ-экспозиции в виде оссификаций: базальных ядер, мамиллярных ганглиев, очагов в ножках мозга .

Существует и другое использование клиницистами термина "псевдоинсульт", когда ишемический инсульт по началу клиники, времени развития и локальности поражения определенных структур мозга диагностируется как очаговый и зачастую трактуется как опухоль мозга. Хотя возможна и другая картина, при которой опухоль имитирует инсульт. В свое время сотрудником нашей кафедры была защищена кандидатская диссертация по проблеме ишемических инсультов, имитирующих клинику опухолей головного мозга (Е.И. Вирозуб, 1988). При этом была показана возможность дифференциальной диагностики по крови и ликвору с использованием методики противомозговых антител к различным структурам мозга. Впервые на подобном материале была апробирована клиническая модель трансбарьерной "утечки" мозговых антигенов (С.К. Евтушенко, 1985). Исследования последних лет по проблеме псевдоинсульта привели к тому, что и во взрослой неврологии все реже употребляется термин "псевдоинсульт" и предпочтение отдается термину "метаболический инсульт".

Вместе с тем трактовка МИ в детской неврологии носит иной характер . Это связано прежде всего с врожденными нарушениями различных обменов и реже - с определенными соматическими заболеваниями, приводящими к метаболическому инсульту у детей: дефицит сульфатоксидазы; ацидурия (связанная с пропионовой, метилмалоновой и изовалериановой кислотами); гомоцистонурия; болезнь Фабри; ксантоматоз (болезнь Хэнди - Шюллера - Кристчена); ранний семейный атеросклероз; недостаточность витаминов В, С, биотина, никотиновой кислоты; CADASIL-синдром (Сerepal Autosomal Dominant Arteriophaty Subcortical Infarkts Leukoencephalopathy) и др. .

Наиболее частой причиной метаболического инсульта у детей являются четко очерченные митохондриальные заболевания. Хотя МИ (применительно к терминологии соматогенных псевдоинсультов) у детей встречаются реже, но они также связаны с хронической патологией поджелудочной железы, печени, почек, диабетом, ацетонемическими состояними и др.

Общеизвестен и тот факт, что при этих соматических заболеваниях может вторично страдать функция митохондрии и развивается дефицит карнитина - основного энергетического фермента . Эта концепция подтверждается тем обстоятельством, что МИ может осложнять течение ряда митохондриальных болезней и синдромов:

Синдром Пирсона - Марроу, при котором ведущими клиническими проявлениями у детей являются отставание в физическом развитии, энцефалопатия, стеаторея, колит, тромбоцитопения и существенное нарушение функции поджелудочной железы.

Синдром MNGIE (мионеврогастроинтестинальные расстройства и энцефалопатия). Основой синдрома является патология желудка, поджелудочной железы, кишечника в сочетании с синдромом энцефалопатии.

Синдром DIDMOAD (Diabetis Insipidus, Diabetes Mellitis, Optic Atrophy Deafness) - миопатиоподобный синдром, энцефалопатия в виде психоречемоторных нарушений, сахарный и несахарный диабет, атрофия зрительных нервов, глухота.

Классическими синдромами, связанными с митохондриальными заболеваниями и манифестной патологией нервной системы, являются следующие синдромы:

MELAS - Mytochondrial Encephalopathy, Myepathy, Lactat-Аcidosis, Stroke like-еpisodes (митохондриальная энцефалопатия, миопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды).

NARP - Neuropathy, Ataxy, Retinitis Pigmentase (невропатия, атаксия, пигментный ретинит).

MERRF - Mycoclonic Epilepsy Regged-Red Fipes (миоклонус-эпилепсия с разорванными красными волокнами).

Syndrom T. Kearns - G. Sayre (синдром Кернса - Сейра) - oftalmoplegiy externe pigmentosa retinitis, atrioventricularis bloscade cardia.

В вышеприведенных синдромах представлены кардинальные проявления основных митохондриальных заболеваний. Естественно, каждый из них имеет ряд неврологических и соматических проявлений, присущих только конкретному митохондриальному синдрому .

Выделяют и другие, но реже встречаемые в практике детского невролога митохондриальные заболевания, проявляющиеся также преимущественно патологией нервной системы :

наследственная невропатология зрительного нерва Лебера (LHON);

глухота, связанная с аминогликозидом и диабетом; подострая некротизирующая энцефалопатия со слабоумием у детей и лиц молодого возраста;

митохондриальная энцефаломиопатия с офтальмоплегией как самостоятельная нозологическая форма, близкая к синдрому Кернса - Сейра;

некротизирующая энцефаломиопатия (болезнь Лея - G 31,8 по МКБ) - задержка психомоторного развития, снижение массы тела, координаторные расстройства, гипотония мышц, сменяющаяся их гипертонусом, атрофии зрительных нервов, респираторный дистресс-синдром.

Основным биохимическим признаком всей митохондриальной патологии являются лактат-ацидоз с повышением уровня молочной и пировиноградной кислот в крови и ликворе, ацидурия.

Другие, менее встречаемые синдромы, имеющие митохондриальную основу, мы привели в нашей статье с тремя целями:

Любое из этих (хотя и недостаточно известных заболеваний) осложняется органической патологией нервной системы, включая МИ.

Базисным и, пожалуй, основным клиническим проявлением всех перечисленных классифицируемых и неклассифицируемых заболеваний митохондрий является синдром энцефаломиопатии и энцефалокардиопатии .

Неясным остается, почему энцефаломиопатия у одних детей заканчивается инсультом, у других переключается на периферическую нервную систему и мышцы, а у третьих - на кардиомиопатию и дистресс-синдром и др. .

Указанные классические митохондриальные синдромы чаще всего осложняются МИ. Это положение можно объяснить с позиции нейрогенетики на этапе современных знаний о митохондриальных заболеваниях.

Именно основные митохондриальные заболевания связаны с точечными мутациями ядерной ДНК и наследуются по материнской линии (MERRF, MELAS, NARP, MNGIE), другие же обусловлены делециями или дупликациями (крупными перестройками митохондриальной ДНК), носят спорадический характер и не передаются потомству. Увеличение риска развития иных видов инсультов обусловливается генетической предрасположенностью и факторами окружающей среды .

Известно, что одним из важнейших регуляторов апоптоза является транскрипционный фактор, белок Р53, экспрессия которого в нейронах происходит в ответ на различные повреждения, включая оксидантный стресс, эксайтотоксичность, повреждение ДНК .

Вместе с тем завершающую роль в реализации некроза и апоптоза играет ядерный регулятор - ДНК-разрушающий фермент PARP-1, а его повышенная активация ведет к истощению АТФ и, как следствие, к интенсивному энергодефициту клетки и в итоге - к ее гибели .

В настоящее время выявлена достоверная зависимость ВаmН1 полиморфных вариантов гена Р53 и Rsa-1 полиморфизма гена PARP-1 от объема ишемического инфаркта мозга .

Индукция апоптоза в нейронах рецептора Fas при помощи взаимодействия с адапторным белком FADD (Fas Associated Death Domain) приводит к возникновению первичного апоптического сигнала, который, в свою очередь, индуцирует олигомеризацию каспазы-8, что активирует саморасщепление фермента с образованием активной протеиназы и реализацию в целом процесса апоптоза клетки .

Исходя из вышеприведенных фактов, можно утверждать, что существует ассоциация полиморфизмов генов рецепторного пути индукции апоптоза FADD, Fas и митохондриального пути PARP-1, P53, влияющих в итоге не только на риск возникновения инсульта, но и на объем инфаркта мозга .

Выявленные ассоциации свидетельствуют о совокупном участии генов рецепторного и митохондриальных путей индукции апоптоза в формировании необратимого повреждения мозга при церебральной ишемии, включая метаболические расстройства .

В подтверждение значимости программированных механизмов клеточной смерти в формировании очагового повреждения ткани головного мозга рядом авторов стратегически обосновывается важность использования именно нейропротекторной и метаболической терапии в комплексе лечебных мероприятий, как в остром периоде инсульта, так и в восстановительном . Заглядывая в будущее, можно говорить о возможности предупреждения инсультов выключением определенных генов, например гена, ответственного за высокий уровень холестерина в крови (и делать это начиная с подросткового периода). Эндрю Файер и Крейг Меллоу (2004) получили Нобелевскую премию, доказав возможность искусственно вызывать РНК-интерференцию генов, тем самым нейтрализуя уже у эмбриона предрасположенность к определенным болезням.

В настоящей работе мы анализируем литературные и собственные данные по MELAS-синдрому, поскольку ядром указанной патологии являются как преходящие, так и стойкие нарушения мозгового кровообращения (инсульты), возникающие и в церебральных, и в спинальных сосудах .

При этом в сосудах мозга после инсультов находят достаточно серьезные изменения. Вместе с тем не до конца ясным остается вопрос о патогенезе развития преходящих и стойких нарушений мозгового кровообращения, которые нередко заканчиваются быстрым нивелированием неврологического дефицита.

По нашим представлениям, начальные проявления МИ носят ишемически-гипоксический характер. Не исключается, что в дальнейшем инсульт может трансформироваться в геморрагический (чаще не массивный). Вот почему некоторые авторы описывают как ишемический, так и геморрагический МИ .

В данной ситуации существенно влияет фактор нарушения местного фибринолиза, возникшего по типу микро-ДВС-синдрома. Ведь патологический процесс "гнездится" как в эндотелии (васкулопатии), так в стенке сосудов (ангиопатии), но может развиваться и в глиальной ткани мозга, насыщенной митохондриями .

Один из характерных признаков повреждения мозга при MELAS-синдроме - наличие старых и свежих очагов инфарктов. Типична атрофия коры с фокальными повреждениями в виде некроза, глиоза, микрокист (status psevdaspondiosis). Очень важным нейровизуализационным тестом является кальцинация базальных ганглиев преимущественно вокруг сосудистых сплетений; наблюдается минерализация стенок мелких и крупных сосудов в области близкого шара и зубчатого ядра .

Чрезвычайно важным обстоятельством является тот факт, что подобные изменения обнаруживаются и в сосудах спинного мозга. Непосредственно в паренхиме спинного мозга наблюдается уменьшение числа нейронов в передних и задних рогах, дегенерация кортико-спинальных путей, задних и боковых столбов .

Тщательный собственный клинический анализ состояния 12 детей (8 мальчиков и 4 девочки в возрасте от 5 до 15 лет) показал, что в "чистом" виде MELAS-синдром можно было заподозрить у 4 детей. В то же время остальным 8 больным требовалась длительная дифференцированная диагностика даже после случившегося инсульта. У этих больных изначально ведущим синдромом была мышечная слабость, затем миопатический синдром, протекавший сочетанно с энцефалопатическими проявлениями (головная боль, головокружение, преходящие парестезии и др.), а потом возникали преходящие нарушения мозгового кровообращения и инсульты.

Подобные клинические проявления подтверждались биохимическими митохондриальными маркерами. В частности, у больных с MELAS-синдромом в остром периоде нами выявлены определенная гипогликемия - 3,1-3,7 ммоль/л, увеличение содержания молочной (2,21-2,89 ммоль/л при норме 1,0-1,7 ммоль/л) и пировиноградной кислот (0,12-0,17 ммоль/л при норме 0,05-0,09 ммоль/л). Особенно характерным у всех больных было увеличение лактата после нагрузки глюкозой - 2,51-4,10 ммоль/л (при норме 0,90-1,75 ммоль/л) и пирувата - 0,15-0,27 ммоль/л (при норме 0,05-0,10 ммоль/л). При МРТ-исследованиях визуализированы ишемические инсульты (от малых субкортикальных (у 7 детей) до массивных (у 5 детей), с геморрагической трансформацией (у 1 мальчика). При ЭМГ у 5 детей выявлен миопатоподобный симптомокомплекс. Из 12 детей у 1 мальчика с MELAS-синдромом мы диагностировали спинальный инсульт с последующим полным восстановлением функции . Многолетнее наблюдение исключило другие заболевания (в том числе рассеянный склероз).

В диагностике MELAS-синдрома (как и других митохондриальных заболеваний у детей) следует учитывать:

клинические данные: миопатический синдром, ПНМК, низкая переносимость физической нагрузки, кардиомиопатия и нарушение сердечного ритма, нарушение координации, снижение зрения, нарушение нервно-психического развития, судороги;

биохимические данные: гиперлактат- и гиперпируватацидемия, повышение активности креатинфосфокиназы в крови, увеличение соотношения лактат/пируват, гипераминоацидемия и гипераминоацидурия, кетонурия, гипогликемия;

морфологические данные: феномен шероховатых красных волокон, снижение активности митохондриальных ферментов, при сонографии и ЭНМГ мышц - характерные изменения.

Клинические проявления MELAS-синдрома

Заболевание наследуется по материнской линии с высоким риском, однако лишь у 25-44 % больных наблюдается отягощенный семейный анамнез, остальные случаи фиксируются как заболевание de novo. При этом показано, что у больных имеются родственники с одним симптомом заболевания.

При MELAS-синдроме отмечается широкий спектр неврологических проявлений. Заболевание, как правило, проявляется в возрасте 3-10 лет, возможно проявление клинических признаков как в раннем возрасте, так и во втором десятилетии жизни. Считается, что дети имеют нормальное развитие до начала болезни. Однако начало на 1-м году жизни характеризуется низкой прибавкой массы тела, психомоторной задержкой и малым ростом.

Одним из наиболее характерных признаков MELAS-синдрома является непереносимость физических нагрузок, проявляющаяся у больных резким ухудшением самочувствия, появлением мышечной слабости, миалгии.

К основным проявлениям MELAS-синдрома относятся: непереносимость физических нагрузок, инсультоподобные эпизоды, судороги, разорванные красные волокна в биоптатах мышечной ткани, лактат-ацидоз, нарушение психоречевого развития, слабость мышц конечностей, синдром Вольфа - Паркинсона - Уайта, нарушение сердечной проводимости, гемипарез, гемианопсия, головная боль, тошнота, рвота, глухота, атрофия зрительных нервов, повышение уровня белка в ликворе, кальцификация базальных ганглиев (по данным КТ), миоклонус, мозжечковые симптомы, эпизоды комы, пигментный ретинит, прогрессирующая наружная офтальмоплегия, сердечная недостаточность, сахарный диабет.

В связи с этим общепринятая аббревиатура синдрома MELAS не отражает важную составляющую часть - миопатию (а точнее, миопатоподобный синдром).

Целесообразно употреблять полную терминологию MEMLASE (Mytochondrial Encephalopaty, Myopathy, Lactat, Acidosis, Stroke Episodes), поскольку детский невролог видит симптоматику энцефалопатии и преходящие церебральные сосудистые эпизоды, не фиксируя внимание на миопатии. Не акцентируется внимание и педиатров на крайне важном симптоме - мышечной слабости (а нередко и боли) после физической нагрузки у ребенка, а также на кардиомиопатии. К сожалению, эти два симптома редко объединяются клиницистами в один.

Синдром энцефаломиопатии является тем фундаментом, к которому присоединяется (или возникают самостоятельно) другие, но уже соматические проявления (рвота, псевдоацетонамические состояния, плохой аппетит, нарушение ритма сердца, похудение, боль в животе и др.) На фоне подобных состояний у детей и развиваются преходящие или стойкие нарушения мозгового кровообращения.

Лечение митохондриальных заболеваний начинается с рекомендации соблюдения режима питания, исключающего длительные промежутки между приемами пищи. В пищевом рационе снижают потребление жиров (до 15-20 % по калорийности) и повышают квоту углеводов (> 60 % по калорийности). В остром периоде используют частое кормление, обильное питье с дополнительным, в том числе парентеральным, введением глюкозы .

Лечение MELAS-синдрома проводится на основе патогенетической превентивной терапии (1-2 мес., 3-4 курса в год) и в период острых его проявлений.

Превентивная терапия MELAS-синдрома.

• Препараты, способные осуществить функцию переноса электронов в дыхательной цепи: коэнзим Q10 (кудесан, нобен), янтарная кислота, цитохром С.

  Кофакторы, участвующие в энзимных реакциях энергетического обмена: никотинамид, карбонат, рибофлавин, тиамин, цитофлавин, липоевая кислота, актовегин, биотин, карнитин хлорид (элькар, АТФ-лонг, стимол).

  Препараты, предупреждающие кислородорадикальное повреждение митохондриальных мембран (аскорбиновая кислота, витамин Е, мильгамма, бенфотиамин).

  Противосудорожная терапия - пантогам, пантокальцин (кроме вальпроатов).

  При кардиомиопатии - милдронат, тиотриазолин, предуктал.

Терапия метаболического инсульта.

• Средства, обеспечивающие уменьшение степени лактат-ацидоза: димефосфон, дихлорацетат.

  Синглетный кислород.

  Почасовая (в порядке перечисления препаратов) непосредственная в/в терапия МИ (от 7 до 10 инфузий):

  • Карнитин хлорид (актовегин, мексидол) 10% 10,0 + 100,0 мл 10% раствора глюкозы, цитофламин 5,0-10,0 мл, дексаметазон 8,0-16,0 мг, цераксон 250-500 мг, контрикал 10 000 ЕД № 3, реосорбилакт 100,0 № 5, рибофлавин 50-100 мг в сутки (!).

Фраксипарин 0,2 мл п/к 2 раза в сутки или клексан 0,2 мл п/к 2 раза в сутки 3 суток.

Кардиомагнил 1/3 табл. утром до 2-4 недель.

Тиотриазолин 1,0-2,0 мл № 10.

Реабилитация после инсульта.

• Элькар (или АТФ-лонг) 10-20 капель 2 раза в сутки, кудесан 10 капель 2 раза в сутки, кардонат 1 табл. 2 раза в сутки, нейромидин 20 мг 2-3 раза в сутки, церебрум композитум 2,0 мл в/в № 20, бенфотиамин

  ЛФК, массаж, физиопроцедуры, миотон в условиях реабилитационного отделения или центра и др.

В течение последних двух десятилетий исследования митохондриальной ДНК сыграли ведущую роль в эволюционной генетике и популяционных исследованиях, что послужило организации в 58 странах специализированных митохондриальных центров и созданию Ассоциации помощи больным детям и взрослым с МБ. Создание подобного центра в Украине сегодня является не только научной, но и практической необходимостью.

Литература
1. Баранов В.С., Баранова Е.В. и др. Геном человека и гены "предрасположенности" // Введение в предиктивную медицину. - СПб., 2000. - С. 17-27.
2. Болотова Н.В., Лазебникова С.В. Особенности формирования метаболического синдрома у детей и подростков // Педиатрия. - 2007. - Т. 86, № 3. - С. 35-39.
3. Евтушенко С.К., Перепечаенко Ю.М. Рецидивирующий метаболический инсульт у детей, обусловленный MELAS-синдромом // / Мат-лы междунар. науч.-практ. конф. "Неординарные (раритетные) синдромы и заболевания нервной системы у взрослых и детей". - Донецк - Святогорск, 2003. - С. 97-100.
4. Ершова М.В., Иллариошкин С.Н., Сухоруков В.С. Опыт применения ношена для коррекции митохондриальных нарушений // Журнал неврологии и психиатрии. - 2007. - № 9. - С. 32-37.
5. Зозуля Ю.А., Черненко А.П. Митохондриальные заболевания центральной нервной системы // Український медичний часопис. - 2002. - № 5. - С. 17-22.
6. Леонтьева И.Б., Лебедькова С.Е. Митохондриальная кардиомиопатия // Миокардиодистрофии у детей и подростков. - М.: Медицина, 2005. - С. 73-83.
7. Краснопольская К.Д., Захарова Е.Ю. Современные достижения в диагностике и профилактике митохондриальных болезней // Журнал неврологии и психиатрии. - 1998. - № 8. - С. 49-56.
8. Николаева Е.А., Темин П.А. и др. Лечение ребенка с митохондриальным синдромом MELAS // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 1997. - № 2. - С. 30-34.
9. Мазур Е.Л., Евтушенко С.К. Спинальная форма MELAS-cиндрома / Мат-лы междунар. науч.-практ. конф. "Неординарные (раритетные) синдромы и заболевания нервной системы у детей и взрослых". - Донецк - Святогорск, 2003. - С. 114-116.
10. Гречанін О.А., Гречанін Ю.Б. та ін. Мітохондріальні хвороби (методичні рекомендації). - Харьків, 2005. - 56 с.
11. Скворцова В.И., Лимборская С.А. и др. Ассоциациополиморфизм генов рецепторного (FADD, Fas) и митохондриального (PARP-1 и P53) путем индукции апоптоза с объемом инфаркта мозга у пациентов с атеротромботическим ишемическим инсультом // Журнал неврологии и психиатрии им. А.А. Корсакова. Инсульт 19 (приложение). - 2007. - С. 48-55.
12. Сухоруков В.С. Лечение и профилактика энергодефицитных состояний у детей: Рук-во для врачей. - М., 2007. - 52 с.
13. Темин П.А., Никанорова М.Ю. Митохондриальная энцефалопатия, миопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды (Обзор литературы) // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. - 1995. - № 6. - С. 24-29.
14. Шетова И.М. Роль полиморфных вариантов генорегуляторов апоптоза. Роли (АДФ-рибозы) полимеразы-1, апоптоз-индуцируемого фактора Р53 в патогенезе ишемического инсульта. Автореф… дис. канд. мед. наук. - М., 2004. - С. 27.
15. Яхно Я.Я., Помытко Н.П. и др. Случай синдрома MELAS // Неврологический журнал. - 1998. - № 5. - С. 54-59.
16. Bachta R., Nyban W. Carnitine in adolescents // J. Adolese Health. - 1993. - 14/6. - Р. 440-441.
17. Billard C., Dulac O., Boulouche I et al. Encephalopathy with calcififications of the basal ganglia in children: reappraisal of Fahr’s syndrome with respect to 14 new cass // Neuropediatrics. - 1989. - Vol. 20 - P. 12-19.
18. Chinnery P.F., Ffowell N., Lightowlers R.N. et al. Molecular pathology of Melas and MERRF. The relationship between mutation loand and clinical phenotypes // Brain. - 1997. - Vol. 120. - P. 1713-1721.
19. De Vreles D., Wijs J., Rutenbe et al. Extreme variability of clinical symptos among sibs in a MELAS family correlated with heteroplasmy for the mitochondrial A 3243 G mutation // J. Neurol. Sci. - 1994. - Vol. 124. - P. 77-82.
20. Di Mauro S., Schon E.A., Rowland L.P. Mitochondrial encephalomyopathies: diseases of mitochondrial DNA // Merritt’s Texbook of Neurology / Ed. by L.P. Rowland, 9-th Ed. - Philadelphia, 1995. - P. 615-618.
21. Elbaz A., Cambien F., Amareco P. on Behalpf of the Genic Investigahrs. Plasmoden activator inhibitor genotype and brain infarction // Circulation. - 2001. - 103. - 13-15.
22. Hassan A., Marcus H. Genetic and ishaemic stroc // Brain. - 2000. - 123. - 1789-1812.
23. Kelly P.J., Rosand J. et all. Homocysteine, MTHFR G77C-troymokphism, and risk of ischemie stroke: Results of a metaanalysis // Neurology. - 2002. - 59. - 529-536.
24. Ohaxa E., Ohars S. et all. Mitochondrial angiopaty in cerebral blood vessels of mitochondrial encephalomypethy. GCTE neuropathol (Berlin). - 1987. - 74. - 226-233.
25. Goto K., Horai S., Matsuoka T. et al. Mitochondrial angiopaty in cerebral myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes (MELAS): a correlative study of the clinical features and mitochondrial DNA mutation // Neurology. - 1992. - Vol. 42. - P. 545-550.
26. Goto Y., Nonaka J., How S.A. mutation sn the tRNA-leu (UUR) gene associated with MELAS subgroup of mitochondrial encephalomyopathies // Nature. - 1990. - Vol. 348. - P. 651-653.
27. Joutel A., Vahedi K. et all. Strong clustening and sfercotuped nature of Notsh3 mutations in CADASIL patients. - Lancet. - 1997. - 350. - 1511-1515.
28. Majamaa K., Turkka J., Karppa M. et al. The common MELAS mutation A3243G in mitochondrial DNA among young patients with an occipital brain infarct // Ibid. - 1997. - Vol. 49. - P. 1331-1335.
29. Pavlakis S.G., Philips P.C., DiMauro S. et al. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike epi sodes: a distinctive clinical sindrom // Ann. Neurol. - 1984. - Vol. 16. - P. 481-488.
30. Suzuki T., Koizumi J. et all. Mitochondrial encephalomyopathy (MELAS) with mental disorden: CT, MRJ, and SPECT findings. - Neuroradiology. - 1990. - 32. - 74-76.
31. Sakuta R., Nonake J. Vascular involvement in mitochondriol myopathy. - Ann. Neurol. - 1989. - 25. - 594-601.

← Вернуться