Перестройку, при которой происходит перенос участка хромосомы на негомологичную хромосому, называют транслокацией. Подобные мутации в клетках могут быть причиной развития заболеваний (лимфомы, саркомы, лейкоза).
Как возникают транслокации
Формирование такой перестройки происходит вследствие повреждения ДНК. Как правило, это двунитевые разрывы с последующей ошибкой репарации. Аномалии возникают:
- при неправильном воссоединении разрывов во время репарации за счет негомологичной рекомбинации;
- ошибочном выборе паралогичной последовательности ДНК (вместо гомологичной) при репарации разрыва ДНК во время гомологичной рекомбинации.
Повреждение ДНК может быть обусловлено экзогенными (химиотерпией, ионизирующим излучением) и эндогенными (воздействием свободных радикалов) факторами.
Кроме того, перестройки в хромосомах могут возникать во время созревания яйцеклетки и сперматозоида. Подобные мутации могут наследоваться от отца или матери.
Реципрокные транслокации
Представляют собой сбалансированную хромосомную перестройку. В этом случае не происходит потери генетического материала. Реципрокные перестройки считаются наиболее распространенной хромосомной аномалией человека.
Носители обычно фенотипически нормальны, но имеют повышенную вероятность бесплодия, сниженную фертильность, риски спонтанных выкидышей и рождения детей с генетическими болезнями. У 5 % носителей встречаются врожденные аномалии развития, задержки развития (у 50 % наблюдается умственная отсталость).
Робертсоновские транслокации
Формируются тогда, когда одна хромосома соединяется с другой. Данные мутации представляют собой одну из обширных групп врожденных хромосомных аномалий у человека.
Носители остаются нормальными фенотипически, но у них высоки риски самопроизвольного выкидыша и рождения детей с несбалансированным кариотипом. Транслокации обычно затрагивают 13-ю и 14-ю хромосомы. Перестройки в 21-й хромосоме вызывают наследуемый (семейный) синдром Дауна.
Несбалансированные транслокации
Возникают, если один из родителей является носителем сбалансированной хромосомной перестройки. В этом случае у ребенка выявляется несбалансированная транслокация в виде присутствия лишнего фрагмента хромосомы или потери части материала другой хромосомы в паре. Подобная мутация может возникать и у детей с нормальными родителями (т. н. вновь возникшая перестройка).
Дети с несбалансированной хромосомной транслокацией страдают от задержек развития, испытывают трудности в обучении, имеют проблемы со здоровьем. Выраженность патологии зависит от того, какая именно хромосома пострадала.
Диагностика транслокаций
Для выявления носительства может проводиться генетический анализ. Кариотипирование помогает обнаружить различные виды транслокаций, в т. ч. несбалансированные.
Выявить патологии можно во время вынашивания ребенка. Для этого предусмотрены инвазивные пренатальные тесты.
Анализ кариотипа можно пройти в медико-генетическом центре «Геномед».
Носители сбалансированной транслокации обычно здоровы. Проблемы у них появляются при желании иметь детей. Для таких людей следует заранее пройти обследование и получить консультацию врача-генетика. Во время беременности можно сделать биопсию ворсин хориона, амниоцентез, кордоцентез в целях исключения хромосомных аномалий у плода.
Транслокация включает обмен хромосомными сегментами между двумя, обычно негомологичными, хромосомами. Есть два основных типа транслокаций: реципрокные и робертсоновские.
Реципрокные транслокации происходят вследствие разрывов в негомологичных хромосомах, со взаимным (реципрокным) обменом поврежденными сегментами. Обычно в транслокации участвуют только две хромосомы, и поскольку обмен реципрокный, общее количество хромосом не изменяется. Описаны редко встречающиеся комплексные транслокации, включающие три или более хромосом.
Реципрокные транслокации сравнительно часты и обнаруживаются приблизительно у 1 из 600 новорожденных. Такие транслокации обычно безвредны, хотя их чаще встречают у госпитализированных больных с умственной отсталостью, чем в общей популяции. Они попадают в поле зрения врачей или при пренатальной диагностике, или при кариотипировании родителей ребенка с несбалансированной транслокацией.
Сбалансированные транслокации чаще, чем в общей популяции, выявляют у пар с двумя и более спонтанными выкидышами и у .
Когда хромосомы носителя сбалансированной реципрокной транслокации спариваются в мейозе, формируется фигура, названная тетравалентом. В анафазе хромосомы обычно отделяются от этой конфигурации одним из трех способов, описанных как альтернативная, совместная-1 и совместная-2 сегрегации. Альтернативная - обычная мейотическая сегрегация, полученные гаметы имеют или нормальный хромосомный состав, или две реципрокных хромосомы; оба типа гамет сбалансированы.
При первом типе совместной сегрегации гомологичные центромеры расходятся в делящиеся дочерние клетки (как и в норме в делении мейоза I), при втором, редко встречающемся типе, гомологичные центромеры переходят в одну дочернюю клетку. Как 1-й, так и 2-й тип совместной сегрегации приводит к формированию несбалансированных гамет.
Дополнительно к описанным примерам 2:2 сегрегации (т.е. две хромосомы, расходящиеся к каждому полюсу) сбалансированные транслокации могут также сегрегировать в соотношении 3:1, приводя к гаметам с 22 или 24 хромосомами. Хотя моносомии у людей встречают редко, существование трисомий вполне возможно. Такое расхождение (3:1) у мужчин-носителей сбалансированных транслокаций наблюдают в 5-20% сперматозоидов, в зависимости от вида транслокации.
Робертсоновские транслокации хромосом
Этот тип перестройки включает две акроцентрические хромосомы, соединенные в области центромеры, с утратой коротких плеч. Полученный в результате сбалансированный кариотип имеет только 45 хромосом, включая транслоцированную, состоящую из длинных плеч двух хромосом. Поскольку короткие плечи всех пяти пар акроцентрических хромосом содержат многочисленные копии генов рРНК, потеря коротких плеч двух акроцентрических хромосом неопасна.
Робертсоновские транслокации могут быть как моноцентрическими, так и псевдодицентрическими, в зависимости от позиции точечного разрыва в каждой акроцентрической хромосоме.
Хотя обнаружены робертсоновские транслокации , включающие все комбинации акроцентрических хромосом, сравнительно часто встречают две из них (13q14q и 14q21q). Транслокацию, объединяющую 13q и 14q, наблюдают примерно у 1 человека из 1300, это самая частая хромосомная перестройка у человека. Описаны редкие гомозиготы по транслокациям 13q14q; это фенотипически нормальные люди, имеющие только 44 хромосомы с отсутствием нормальных 13 и 14 пар хромосом, замененных двумя транслоцированными.
Инсерция
- нереципрокный тип транслокации, когда сегмент, удаленный из одной хромосомы, включается в другую хромосому, в обычной или инвертированной ориентации. Поскольку для этого необходимо три разрыва хромосом, инсерций встречают сравнительно редко. Аномальное расхождение хромосом у носителей инсерций может приводить к рождению ребенка с дупликацией или делецией задействованного сегмента, также возможны нормальный кариотип и сбалансированное носительство.
В среднем риск рождения аномального ребенка
высокий, вплоть до 50%, поэтому в таких случаях показана пренатальная диагностика.
Транслокация
Реципрокная транслокация между хромосомами 4 и 20.
Для формирования транслокации необходимым условием является повреждение ДНК в виде двунитевых разрывов с последующей ошибкой репарации : неправильным воссоединением разрывов при репарации путём негомологичной рекомбинации или ошибочным выбором паралогичной вместо гомологичной последовательности ДНК при репарации путём гомологичной рекомбинации. Двунитевые разрывы ДНК могут возникать вследствие воздействия экзогенными факторами, такими как ионизирующее излучение или химиотерапия , а также вследствие воздействия на ДНК эндогенно образующимися свободными радикалами.
Обозначение транслокаций
Робертсоновские транслокации являются одним из наиболее распространенных типов врождённых хромосомных аномалий у человека. По некоторым данным, их частота составляет 1:1000 новорожденных. Их носители фенотипически нормальны, однако у них существует риск самопроизвольных выкидышей и рождения детей с несбалансированным кариотипом, который существенно варьирует в зависимости от хромосом, вовлеченных в слияние, а также от пола носителя. Большинство Робертсоновских транслокаций затрагивают хромосомы 13 и 14. В структуре обращаемости на пренатальную диагностику лидерами оказываются носители der(13;14) и der(14;21). Последний случай, а именно, Робертсоновская транслокация с участием хромосомы 21 приводит к так называемому «семейному» (наследуемому) синдрому Дауна .
Робертсоновские транслокации, возможно, являются причиной различий между числом хромосом у близкородственных видов. Показано, что два плеча 2-й хромосомы человека соответствуют 12 и 13 хромосомам шимпанзе. Возможно, 2-я хромосома образовалась в результате робертсоновской транслокации двух хромосом обезьяноподобного предка человека. Таким же образом объясняют тот факт, что различные виды дрозофилы имеют от 3 до 6 хромосом. Робертсоновские транслокации привели к появлению в Европе нескольких видов-двойников (хромосомные расы) у мышей группы видов Mus musculus , которые, как правило, географически изолированы друг от друга. Набор и, как правило, экспрессия генов при робертсоновских транслокациях не изменяются, поэтому виды практически неотличимы внешне. Однако они имеют разные кариотипы, а плодовитость при межвидовых скрещиваниях резко понижена.
Роль транслокаций в онкологических заболеваниях
В настоящее время описано около 500 рекуррентных сбалансированных хромосомных перестроек, специфически связанных с различными онкологическими заболеваниями . Большую часть этих перестроек представляют реципрокные транслокации. Изучение онкоспецифичных сбалансированных хромосомных аномалий на молекулярном уровне показало, что в их результате происходит либо дерегуляция гена (обычно повышенная экспрессия), находящегося около одной из точек разрыва, либо образуется гибридный ген из частей двух генов, ранее находившихся на разных хромосомах.
Филадельфийская хромосома
Первой описанной структурной геномной перестройкой, которая вызывает онкологическое заболевание, является так называемая филадельфийская хромосома, которая согласно Международной цитогенетической номенклатуре человека имеет собственное обозначение - Ph . Эта хромосома была названа в честь города в США, где работали её первооткрыватели П. Новелл (P. Nowell ) и Д. Хангерфорд (D. Hungerford ), сообщившие в 1960 г. о необычной маленькой хромосоме в кариотипе двух больных хроническим миелобластным лейкозом . Сейчас известно, что филадельфийская хромосома возникает вследствие реципрокной транслокации между хромосомами 9 и 22, и эта мутация вызывает 95 % случаев хронического миелобластного лейкоза. Также эта мутация является одной из самых распространённых при В-клеточном остром лимфобластном лейкозе взрослых . В результате транслокации t(9;22)(q34;q11) ген ABL1 из хромосомы 9 объединяется с геном BCR хромосомы 22. Активность нового химерного белка приводит к нечувствительности клетки к воздействию факторов роста и вызывает её безудержное деление .
Транслокации в биологической дозиметрии
В результате воздействия ионизирующего излучения в клетках образуются двунитевые разрывы ДНК, неправильная репарация которых приводит к формированию целого спектра хромосомных нарушений, включая транслокации. Количество хромосомных аберраций строго зависит от типа ионизирующего излучения, его дозы и мощности. Это обусловило возможность определения дозы облучения по частоте хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови или клетках костного мозга , так называемую биологическую дозиметрию. Сбалансированные транслокации беспрепятственно передаются дочерним клеткам при митозе , их частота не меняется с течением времени, поэтому их частота в лимфоцитах может служить для ретроспективных оценок доз облучения .
Примечания
Литература
- Баранов В. С. Кузнецова Т. С. Цитогенетика эмбрионального развития человека: Научно-практические аспекты. - СПб, Из-во Н-Л, 2007
- Коряков Д. Е., Жимулев И. Ф. Хромосомы. Структура и функции. - Новосибирск: Из-во СО РАН, 2009.
| Хромосомы | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Основное | Кариотип · Плоидность · Мейоз · Митоз | ||||||||||
| Классификация | Аутосома · Гоносома · Микрохромосома · Политенная хромосома · Хромосомы типа ламповых щёток | ||||||||||
| Структура |
|
||||||||||
| Нарушения | Транслокация · | ||||||||||
13.12.2011, 12:24
Здравствуйте! Прочитала про транслокации на вашем форуме, и хочется спросить ваше мнение.
У нас было 2 замершие на сроках 4-5 недель (беременности естественные).
У моего мужа кариотип 46XY, t (1;9)(p35;g34), 16gh+ (кариотип мужской с реципрокной транслокацией между хромосомами 1 и 9).
2. Если кариотип плода будет несбалансированным по данным хромосомам - это всегда будет летальный исход? Или возможно рождение больного ребенка? Какие отклонения у него возможны? Я слышала, что отклонения по первым хромосомам чаще всего смертельны и будут в первом триместре
Мы не готовы пока к ЭКО с ПГД финансово (других показаний на ЭКО нет), в нашем городе не делают такой сложный хромосомный анализ и эмбрионы будут отправлять по договору в Питер, поэтому предлагают только криопротокол, и из-за этого вероятность приживаемости эмбрионов еще снижается.
Буду благодарна за ответ!
16.12.2011, 11:22
Здравсвуйте!
1.Правильно ли я понимаю, что отклонения плода могут быть только по данным хромосомам? Или могут быть любые, типа СД?
Могут быть любые.
2. Если кариотип плода будет несбалансированным по данным хромосомам - это всегда будет летальный исход? Или возможно рождение больного ребенка? Возможно все.
Более вероятно - спонтанное прерывание.
16.12.2011, 18:43
Спасибо за ответ!
Я читала темы, и вроде было написано что нарушения (совместимые с жизнью) в основном могут быть по хромосомам, в которых есть перестройка у родителей?
Например: "Мой кариотип 45, ХХ, dic (13; 14)(pII; pII)..... Трисомия 13-синдром Патау(или рождается больной ребенок с синдромом Патау или чаще происходит тоже, что и в пункте 3). "
И еще, я вычитала что размер затронутой перестройки влияет на прогноз? У нас это большой размер? У нас (p35;g34), то есть кусочек 35 с короткого плечо хромосомы 1 поменялись с кусочком №34 длинного плеча девятой?
Существуют ли какие нибудь заболевания именно по хромосомам 1 или 9, совместимые с жизнью?
Буду благодарна, если поможете разобраться!
21.12.2011, 22:37
Транслокация не отменяет спонтаных нарушений по другим хромосомам.
Вам не стоит ожидать точных прогнозов - их не возможно дать.
Могут быть, например. частичные трисомии по 9 хромосоме.
22.12.2011, 06:44
Поискала по трисомиям по 9 хромосоме:
"Полная Трисомия 9. Частота обнаружения трисомии 9 среди спонтанных абортов равна 1:1000 беременностей. Практически все зачатия кончаются внутриутробной гибелью носителя лишней хромосомы 9. Зафиксировано всего 5 живорождений. Продолжительность жизни не превышает трёх месяцев и двух недель. "
"Помимо полных трисомий и моносомий известны синдромы, связанные с частичными трисомиями и моносомиями практически по любой хромосоме. Однако эти синдромы встречаются реже одного случая на 100 000 рождений. Синдром трисомий по короткому плечу 9-й хромосомы (9р+) - наиболее частая форма частичных трисомий (описано свыше 200 случаев).
Клиническая картина многообразна и проявляется в виде внутриутробных и постнатальных нарушений развития. Наиболее характерны следующие признаки (симптомы): задержка роста, умственная отсталость, микробрахицефалия, антимонголоидный разрез глаз, энофтальм(глубоко посаженные глаза), гипертелоризм, округлый кончик носа,опущенные утлы рта, низко расположенные оттопыренные ушные раковины суплощенным рисунком, гипоплазия (иногда дисплазия) ногтей. Врождённые пороки сердца обнаружены у 25% больных.
Больные с синдромом 9р+ рождаются в срок.Пренатальная гипоплазия выражена умеренно (средняя масса тела новорождённых 2900-3000 г). Жизненный прогноз сравнительно благоприятный. Больные доживают до пожилого и преклонного возраста.
Цитогенетика синдрома 9р+ многообразна. Значительная часть случаев - результат несбалансированных транслокаций (семейных или спорадических). "
Это грустно конечно.
По поводу спонтанных понятно.
Все таки хотелось бы узнать что означают цифры в скобках: это промежуток или участки? (p35;g34)
23.12.2011, 14:44
Все таки хотелось бы узнать что означают цифры в скобках: это промежуток или участки? (p35;g34)
Какой вывод Вы собираетесь делать из ответа на данный вопрос?
26.12.2011, 07:25
Просто интересно знать.
Большое спасибо что консультируете нас тут!
Порылась по темам, и хочу выложить истории, дающие надежду, может кому пригодиться!
Smirnova:"Из истории: реципрокная транслокация (3;13), 9 самостоятельных беременностей, которые закончились самопроизвольным прерыванием на сроках 6-7 недель, 3 попытки ЭКО с ПГД, все без переноса (11 исследованых эмбрионов были генетически абнормальными). Сейчас совершенно неожиданная беременность - 13-я неделя. Мне 34 года....."
"На 31 неделе (результат ПРПО) родился мой долгожданный ребёночек! И с нормальным кариотипом! Пришлось полежать в больнице, но сейчас всё абсолютно в порядке."
Fausta: "Здравствуйте. У мениа были 3 замершийе беременности..Мой кариотип 45ХХder(13;14)(q10;q10)...Мужа- 46ХY...."
"Добрый день. Я опять забеременила. Беременность 21 нед. Узи на 12,3 нед - норма, узи на 16,3 нед- норма, сделали амниоцентез. Результат - норма, девочка 46хх
Так что верьте в чудо, оно обязательно к вам прийдет! "
Babochka2281: "При первой беременности в 2007г. была выявлена сбалансированная реципрокная транслокация у мужа 46XY t(5;10) (p14;p14) и несбалансированная транслокация плода (метод кордоцентез). Мой кариотип 46 XX. Как следствие прирывание по мед. показаниям в 25 недель.Сейчас вторая беременность срок 21 неделя. "
Кариотип плода по данным хорионбиопсии и кордоцентеза (который мы все-таки сделали) 46 XX t(5;10) (p13;p11).
"Добрый день! После всех испытаний на свет появилась моя девочка)) Никаких финотипических проявлений у нее нет, на данный момент развивается согласно возрасту (7 недель)!"
Детекция филадельфийской хромосомы при помощифлуоресцентной гибридизации in situ
Транслокации представляют собой межхромосомную перестройку, при которой происходит перенос участка одной хромосомы на другую. Отдельно выделяютреципрокные транслокации (когда две негомологичные хромосомы обмениваются участками) и Робертсоновские транслокации, или центрические слияния (при этом две негомологичные акроцентрические хромосомы объединяются в одну с утратой материала коротких плеч). Первым центрические слияния описал американец У.Робертсон (W.R.B.Robertson) в 1916 г., сравнивая кариотипы близких видов саранчовых.
Реципрокные транслокации не сопровождаются утратой генетического материала, их также называют сбалансированными транслокациями, они, как правило, не проявляются фенотипически. Однако, у носителей реципрокных транслокаций половина гамет несёт несбалансированный генетический материал, что приводит к снижению фертильности, повышенной вероятности спонтанных выкидышей и рождения детей с врождёнными аномалиями. Частота гетерозигот по реципрокным транслокациям оценивается как 1 на 600 супружеских пар. Реальный риск рождения детей с несбалансированным кариотипом определяется характером реципрокной транслокации (спецификой хромосом, вовлеченных в перестройку, размерами транслоцированных сегментов) и может достигать 40 %.
Примером реципрокной транслокации может служить транслокация типа «филадельфийская хромосома» (Ph) между хромосомами 9 и 22. В 95 % случаев именно эта мутация в гемопоэтических клетках-предшественниках является причиной хронического миелобластного лейкоза. Эту перестройку описали П.Новелл (P.Nowell) и Д.Хангерфорд (D.Hungerford) в 1960 г. и назвали в честь города в США, где оба работали. В результате этой транслокации ген ABL1 из хромосомы 9 объединяется с геном BCR хромосомы 22. Активностьнового химерного белкаприводит к нечувствительности клетки к воздействию факторов роста и вызывает её безудержное деление.
Робертсоновские транслокации являются одним из наиболее распространенных типов врождённых хромосомных аномалий у человека. По некоторым данным, их частота составляет 1:1000 новорожденных. Их носители фенотипически нормальны, однако у них существует риск самопроизвольных выкидышей и рождения детей с несбалансированным кариотипом, который существенно варьирует в зависимости от хромосом, вовлеченных в слияние, а также от пола носителя. Большинство Робертсоновских транслокаций (74 %) затрагивают хромосомы 13 и 14. В структуре обращаемости на пренатальную диагностику лидерами оказываются носители der(13;14) и der(14;21) :1 . Последний случай, а именно, Робертсоновская транслокация с участием хромосомы 21 приводит к так называемому «семейному» (наследуемому) синдрому Дауна.
Робертсоновские транслокации, возможно, являются причиной различий между числом хромосом у близкородственных видов. Показано, что два плеча 2-й хромосомы человека соответствуют 12 и 13 хромосомам шимпанзе. Возможно, 2-я хромосома образовалась в результате робертсоновской транслокации двух хромосом обезьяноподобного предка человека. Таким же образом объясняют тот факт, что различные виды дрозофилы имеют от 3 до 6 хромосом. Робертсоновские транслокации привели к появлению в Европе нескольких видов-двойников (хромосомные расы) у мышей группы видов Mus musculus, которые, как правило, географически изолированы друг от друга. Набор и, как правило, экспрессия генов при робертсоновских транслокациях не изменяются, поэтому виды практически неотличимы внешне. Однако они имеют разные кариотипы, а плодовитость при межвидовых скрещиваниях резко понижена.